主动脉夹层(AD)是心血管系统的急危重症，人们对其原因或致病基因和发病机制均知之甚少，因此无法早期预测和预防。虽然综合征性家族性AD已有研究并发现与FBN1和COL3A1等基因突变有关，然而约80%的AD病人是非综合征的散发病例，其遗传学致病基础是否与家族性AD病人相同尚不得知。胶原-基质金属蛋白酶(MMP)/金属基质蛋白酶组织抑制物(TIMP)之间的平衡，在维持主动脉壁的强度和功能中起重要作用，这一系统失衡是否在散发AD的形成中起重要作用？
针对上述这两个问题，华中科技大学同济医学院汪道文团队对例国人散发非综合征性AD病人和名正常对照者的胶原-MMP/TIMP系统全部人类73个编码基因(45个胶原、24个MMP和4个TIMP)的外显子区及其邻近调节区域进行了深度靶向测序(平均×)。经过严格筛选及比对，初步描绘了散发AD病人的胶原-MMP/TIMP系统的致病突变图谱。除发现了报道过的COL3A1基因2个致AD综合征突变外，还在胶原-MMP/TIMP系统发现了52个新的丧失功能突变(LOF)和个可疑致病突变，解释了31.05%的散发AD病例。此项研究还发现，散发AD没有“致病热点”突变；15.13%散发AD病人携带2个或2个以上可疑致病突变。携带越多的致病突变发病年龄越早；一些病例是denovo突变导致的。
此项研究进一步对8例散发AD(7例携带可疑致病突变和1例FBN1突变的马凡综合征)及2例正常人主动脉组织进行了转录组测序，结果发现病例组均有显著异常，而且胶原-MMP/TIMP系统突变导致的AD与马凡综合征导致的AD主动脉组织mRNA表达谱也有差异，说明其致病机制不同。此项研究还首次构建了Col5a2基因敲除大鼠模型，发现基因缺陷鼠主动脉发育不良，平滑肌和弹力纤维减少，从而证明了该系统突变的致病作用。
总之，此项研究第一次证明，在中国约三分之一的散发性AD发病可能是由胶原-MMP/TIMP系统编码基因突变引发。这对于深入研究AD发病机制、临床遗传检测和人群风险预测及预防将有重要意义。
此项研究成果已在《中国科学：生命科学》英文版(ScienceChinaLifeSciences)在线出版，敬请